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 CLDN18.2靶向治療的發(fā)展歷程可以追溯到上世紀(jì)90年代末，當(dāng)時科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了緊密連接蛋白（Claudins）家族，并揭示了其在細(xì)胞間緊密連接中的重要作用[1]。CLDN18.2是Claudin蛋白家族中的一員，在正常生理狀態(tài)下僅在正常胃黏膜上皮細(xì)胞中表達(dá)，而在其他健康組織中幾乎不表達(dá)，參與維持細(xì)胞間的屏障和選擇通透性。在多種惡性腫瘤（如胃癌、食管癌、胰腺癌等）中，CLDN18.2的表達(dá)顯著上調(diào)，而CLDN18.2的異常表達(dá)又與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后等密切相關(guān)，其在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)可能導(dǎo)致細(xì)胞間連接的破壞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。

 由于CLDN18.2在胃癌中的陽性率高達(dá)38%[3,4]，在胃癌發(fā)展過程中，CLDN18.2蛋白被保留下來，當(dāng)發(fā)生細(xì)胞極性破壞和結(jié)構(gòu)喪失時，CLDN18.2可能會暴露于基底膜外側(cè)，從而更容易與抗體結(jié)合并發(fā)揮作用，且其在原發(fā)腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移灶之間的表達(dá)具有高度一致性，這種表達(dá)特性也使得CLDN18.2成為胃癌治療的理想靶點(diǎn)[5]。

 基于CLDN18.2的腫瘤特異性表達(dá)，研究人員開發(fā)了針對CLDN18.2的單克隆抗體。佐妥昔單抗作為全球及中國首個且目前唯一靶向CLDN18.2靶點(diǎn)獲批的藥物，其I期FIM劑量遞增研究證實(shí)，佐妥昔單抗在整個劑量范圍內(nèi)（33~1000 mg/m2），耐受性均良好，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為輕至中度胃腸道毒性（如惡心、嘔吐），未發(fā)生導(dǎo)致研究中止的不良事件，該研究為其治療晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的安全性提供了數(shù)據(jù)支持[5]。

 Ⅱ期FAST研究顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合化療在CLDN18.2陽性、HER2陰性的初治局部晚期不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處腺癌或食管腺癌患者的治療中，總體人群的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為7.5個月，降低了56%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)；中位總生存期（mOS）達(dá)到13.0個月，降低了45%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。

 隨后其國際、多中心、III期SPOTLIGHT和GLOW研究均納入了CLDN18.2陽性（≥75%腫瘤細(xì)胞CLDN18.2膜染色I(xiàn)HC 2+或3+）、HER2陰性的初治局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，與單純化療（mFOLFOX6/CAPOX）組相比，佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6/CAPOX一線治療均帶來了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的mPFS（SPOTLIGHT研究：10.6個月 vs 8.7個月；GLOW研究：8.2個月 vs 6.8個月）和mOS（SPOTLIGHT研究：18.2個月 vs 15.5個月；GLOW研究：14.4個月 vs 12.2個月）改善，進(jìn)一步驗(yàn)證了佐妥昔單抗聯(lián)合化療在此類患者中的顯著生存獲益[3,4]。基于這兩項(xiàng)研究的突破性成果，佐妥昔單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療目前已獲得中國、美國、日本、英國、韓國、歐洲等國家批準(zhǔn)，用于CLDN18.2陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療。

 目前，針對CLDN18.2靶點(diǎn)的ADC藥物也在積極研發(fā)中，有研究取得了積極的初步結(jié)果[7]。此外，基于CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞療法和雙特異性抗體也處于臨床研究階段。總的來說，CLDN18.2靶向治療在胃癌領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化已取得顯著進(jìn)展。

 佐妥昔單抗的成功上市，為CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處腺癌患者提供了一種新的、有效的精準(zhǔn)治療選擇，革新了中國晚期胃癌一線靶向治療策略，填補(bǔ)了CLDN18.2靶向治療的空白，使更多胃癌患者有機(jī)會獲得更長生存獲益。

 此外，GLOW和SPOTLIGHT研究的中國亞組數(shù)據(jù)分析結(jié)果與全球人群數(shù)據(jù)一致，證實(shí)了中國患者接受佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案在PFS和OS方面均能獲得顯著改善，這為其在中國人群中的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。同時這也將促使臨床醫(yī)生在制定治療方案時，對擬針對CLDN18.2靶點(diǎn)進(jìn)行治療的患者行CLDN18.2表達(dá)檢測，篩選出可從CLDN18.2靶向治療獲益的潛在患者。同時，這也會增強(qiáng)臨床醫(yī)生和患者對于晚期胃癌治療的信心，推動更多患者積極接受治療。

 目前，最新版NCCN胃癌指南已將佐妥昔單抗聯(lián)合化療納入一線治療推薦。此外，在2024版CSCO胃癌診療指南中，也以注釋形式新增了GLOW研究數(shù)據(jù)和靶向CLDN18.2多技術(shù)藥物研究現(xiàn)狀。未來，相信佐妥昔單抗聯(lián)合化療將會很快被納入國內(nèi)晚期胃癌一線治療指南的推薦療法中。