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 眾所周知，胃癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤。既往以氟嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合奧沙利鉑（如CAPOX或FOLFOX方案）為代表的全身化療方案是晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[1]。然而，即便采用了上述治療方案， 晚期胃癌患者的預(yù)后仍不容樂(lè)觀，中位總生存期（OS）通常難以突破1年。

 為突破療效瓶頸，臨床研究不斷拓展新的治療策略，多種靶向/免疫療法應(yīng)運(yùn)而生。例如，HER2靶向治療、VEGF靶向藥物以及PD-1/PD-L1抑制劑，無(wú)論是單藥還是與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，均已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌患者的治療。但是，這些療法的獲益者主要集中在HER2陽(yáng)性、PD-L1陽(yáng)性或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的患者中。值得注意的是，HER2陽(yáng)性患者僅占胃癌患者的8.8%~12%[2-3]，MSI-H患者比例更低。即使PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌患者的一線治療，其主要獲益仍然集中在PD-L1 CPS≥5的患者中。因此，開(kāi)發(fā)能夠覆蓋更廣泛患者群體的創(chuàng)新療法成為當(dāng)務(wù)之急。

 在此背景下，Claudin 18.2作為新型治療靶點(diǎn)備受矚目。Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，正常情況下在非惡性胃上皮細(xì)胞中表達(dá)。在惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，由于緊密連接結(jié)構(gòu)遭到破壞，Claudin 18.2暴露于腫瘤細(xì)胞表面，成為理想的治療靶點(diǎn)[4]。特別是，Claudin 18.2陽(yáng)性胃癌占比高達(dá)38%[5-6]，這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新型靶向治療策略提供了重要契機(jī)，為更多患者帶來(lái)新的治療希望。

 針對(duì)Claudin 18.2的藥物研發(fā)/臨床研究涵蓋單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細(xì)胞療法及抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等[4]。其中，佐妥昔單抗憑借兩項(xiàng)IⅡ期臨床研究的出色成果，成為迄今唯一獲批用于治療Claudin 18.2陽(yáng)性胃癌的創(chuàng)新藥物。

 佐妥昔單抗是一種嵌合IgG1單克隆抗體，其活性Fc結(jié)構(gòu)域通過(guò)誘導(dǎo)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CDC），有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答[4-5]。一項(xiàng)在日本進(jìn)行的I期研究確認(rèn)了佐妥昔單抗良好的安全性特征[7]。隨后的隨機(jī)II期FAST研究納入了既往未經(jīng)治療的Claudin 18.2陽(yáng)性局部晚期不可切除的胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌患者，評(píng)估了佐妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療的臨床獲益。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，佐妥昔單抗聯(lián)合化療組在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面均實(shí)現(xiàn)顯著延長(zhǎng)[8]。基于這些令人鼓舞的結(jié)果，研究者們開(kāi)展了兩項(xiàng)關(guān)鍵性全球、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照III期研究——SPOTLIGHT和GLOW，深入評(píng)估佐妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在Claudin 18.2陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者中的療效和安全性[5-6]。

 這兩項(xiàng)III期研究均成功達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。SPOTLIGHT研究共納入565例患者，隨機(jī)分配至佐妥昔單抗+mFOLFOX6組（n=283例）或安慰劑+mFOLFOX6組（n=282例）。結(jié)果表明，佐妥昔單抗組顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)25%（HR 0.75，P=0.0066），mPFS達(dá)10.6個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組的8.7個(gè)月。同時(shí)，佐妥昔單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%（HR 0.75，P=0.0053），mOS達(dá)18.2個(gè)月，較安慰劑組的15.5個(gè)月顯著延長(zhǎng)。GLOW研究主要在亞洲地區(qū)開(kāi)展，其中62.1%的受試者來(lái)自亞洲（以中國(guó)為主）。507例患者按1:1比例隨機(jī)分配至佐妥昔單抗+CAPOX組或安慰劑+CAPOX組。研究顯示，佐妥昔單抗+CAPOX組在mPFS（8.2個(gè)月 vs 6.80個(gè)月，HR=0.69）和mOS（14.4個(gè)月 vs 12.2個(gè)月，HR=0.77）方面均優(yōu)于對(duì)照組[5-6]。兩項(xiàng)研究的安全性數(shù)據(jù)顯示，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，惡心和嘔吐是最常見(jiàn)的≥3級(jí)TEAEs，但主要發(fā)生于首個(gè)治療周期，此后逐漸減輕。亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，大多數(shù)亞組患者均能從佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6/CAPOX中獲益。綜合而言，這些研究結(jié)果充分證實(shí)了佐妥昔單抗聯(lián)合化療在改善Claudin 18.2陽(yáng)性晚期胃癌患者生存預(yù)后方面的顯著優(yōu)勢(shì)，同時(shí)展現(xiàn)了可控的安全性特征。

 佐妥昔單抗在中國(guó)的獲批具有里程碑式意義。鑒于中國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率的嚴(yán)峻形勢(shì)——發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別位居所有惡性腫瘤的第五位和第三位[9]，開(kāi)發(fā)新型高效治療方案已成為臨床亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。作為全球和中國(guó)首個(gè)獲批的抗Claudin 18.2藥物，佐妥昔單抗的引入為中國(guó)Claudin 18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者提供了一種突破性的治療選擇，有望顯著改善這一群體的生存預(yù)后。其獲批不僅填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)Claudin 18.2靶向治療的空白，更標(biāo)志著中國(guó)胃癌精準(zhǔn)治療進(jìn)入新時(shí)代。

 與傳統(tǒng)靶向治療相比，佐妥昔單抗的獲批大幅拓展了胃癌靶向治療的獲益人群。相較于HER2陽(yáng)性胃癌患者的有限比例，Claudin 18.2在胃癌中的高表達(dá)率（38%）意味著更廣泛的患者群體將從這一創(chuàng)新療法中獲益，這對(duì)提升國(guó)內(nèi)胃癌整體治療水平具有重要的推動(dòng)作用。

 該藥物的獲批不僅為臨床實(shí)踐帶來(lái)新的治療選擇，更開(kāi)啟了胃癌精準(zhǔn)治療的新篇章，標(biāo)志著中國(guó)胃癌治療策略進(jìn)入更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的發(fā)展階段。這一突破性進(jìn)展必將為中國(guó)胃癌患者帶來(lái)更多治療希望，推動(dòng)胃癌治療領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新與發(fā)展。